Ketika jumlah kolesterol dalam darah terlalu tinggi, hiperkolesterolemia dapat berkembang, menyebabkan kerusakan serius pada arteri dan kesehatan kardiovaskular. Sekarang, sebuah penelitian yang dipimpin oleh University of Barcelona dan University of Oregon menyajikan alat terapi baru yang mampu mengatur kadar kolesterol darah dan dengan demikian membuka perspektif baru dalam perang melawan aterosklerosis yang disebabkan oleh akumulasi plak lipid di dinding arteri.
Secara khusus, tim telah merancang strategi untuk menghambat ekspresi PCSK9, protein yang memainkan peran yang menentukan dalam memodulasi kadar plasma kolesterol lipoprotein densitas rendah (LDL-C). Metode baru, berdasarkan penggunaan molekul yang dikenal sebagai jepit rambut polipurin (PPRH), memfasilitasi penyerapan kolesterol oleh sel dan mencegahnya terakumulasi di arteri tanpa menyebabkan efek samping dari obat berbasis statin yang paling umum.
Makalah, diterbitkan di jurnal Farmakologi Biokimia dipimpin oleh para ahli Carles J. Ciudad dan Verònica Noé, profesor di Fakultas Farmasi dan Ilmu Pangan UB dan Institut Nanosains dan Nanoteknologi (IN2UB), bekerja sama dengan Nathalie Pamir, dari Universitas Oregon di Portland (Amerika Serikat).
Jepit rambut polipurin untuk penghambatan ekspresi PCSK9
PCSK9 (protein convertase subtilisin/kexin tipe 9) adalah enzim yang telah muncul selama dekade terakhir sebagai target terapi untuk mengurangi penyakit kardiovaskular dan meningkatkan metabolisme lipid. Protein ini mengikat secara selektif dan kompetitif dengan reseptor seluler itu sendiri. Dengan demikian, PCSK9 mengurangi jumlah reseptor LDL yang tersedia pada sel, yang meningkatkan kadar kolesterol terikat LDL yang beredar dalam plasma darah dan akhirnya menyebabkan hiperkolesterolaemia.
Metodologi baru didasarkan pada kemampuan jepit rambut polipurin (PPRHS) untuk secara khusus menghentikan transkripsi gen.
Dalam hal ini, PPRHS dapat menghambat ekspresi Pcsk9 Gene, dengan demikian meningkatkan kadar reseptor LDLR dan mempromosikan penyerapan kolesterol di dalam sel. Akibatnya, kadar kolesterol yang beredar dan risiko aterosklerosis menurun.
PPRHS adalah oligonukleotida, molekul DNA untai tunggal sederhana yang memiliki afinitas tinggi untuk DNA spesifik dan juga sekuens RNA. Studi ini mengungkapkan untuk pertama kalinya bagaimana jepit rambut polipurin – HPE9 dan HPE12 – mengurangi RNA dan protein PCSK9, dan meningkatkan kadar LDLR.
“Secara khusus, salah satu lengan dari masing-masing rantai polipurin HPE9 dan HPE12 secara khusus berikatan dengan sekuens polipirimidin dari ekson 9 dan 12 dari PCSK9, masing-masing, melalui ikatan Watson-Crick”, catatan Profesor Carles J. Ciudad, dari Departemen Biokimia dan Fisiologi. Ikatan ini menghambat transkripsi gen dan aksi RNA polimerase atau pengikatan faktor transkripsi.
Teknik terapi baru telah divalidasi sia -sia pada tikus transgenik yang mengekspresikan manusia Pcsk9 gen. “Hasilnya menunjukkan bahwa baik HPE9 dan HPE12 sangat efektif dalam sel HepG2. HPE12 menurunkan kadar RNA PCSK9 sebesar 74% dan kadar protein sebesar 87%. Dalam kasus tikus transgenik, satu level verora, 47%, kadar PCSK, NO.
Oligonukleotida terapeutik sebagai alternatif dari statin
Karena PCSK9 didefinisikan sebagai target yang signifikan dalam terapi penurun kolesterol plasma, beberapa pendekatan terapeutik telah dirancang untuk menurunkan atau memblokir aksinya. Misalnya, pembungkaman gen dengan siRNA, oligonukleotida antisense atau teknik CRISPR. Secara khusus, inclisiran, agen siRNA terhadap PCSK9, dan antibodi monoklonal seperti evolocumab dan alirocumab menonjol.
“PPRHS, terutama HPE12, adalah oligonukleotida terapeutik dengan banyak keunggulan, termasuk biaya sintesis, stabilitas dan kurangnya imunogenisitas yang rendah. Selain itu, pendekatan berbasis PPRH terhadap PCSK9 tidak akan mengarah pada efek samping seperti miopati yang terkait dengan terapi statin”, para ahli menyimpulkan.
Artikel referensi:
Lopez-Ester, Ester; Pacheco-Velazquez, Silvia; Pencarian, M. Anthony; Di sana, Yosua; Wine, Paul A.; Fazio, Sergio; City, Charles J.; Nuh, Veronica; Pamir, Nathalie. Menghambat pcsk9 Farmakologi BiokimiaMei 2025. Doi: 10.1016/j.bcp.2025.116976.
