Mutasi DNA mitokondria samar mengungkapkan lapisan tersembunyi dari proses penuaan

Analisis sel tunggal lebih dari 120.000 sel mengungkapkan bagaimana mutasi DNA mitokondria terakumulasi seiring bertambahnya usia dan dapat mempengaruhi penuaan dan neurodegenerasi.

Penelitian baru yang diterbitkan di Nature Communications menjadi mutasi tersembunyi dalam DNA mitokondria – cetak biru untuk 'pembangkit tenaga listrik sel' – telah mengungkap seberapa tinggi tingkat mutasi bertepatan dengan kehidupan selanjutnya dan tautan dengan penanda penuaan.

Mitokondria adalah pembangkit listrik dan pabrik seluler dan memiliki set lengkap bahan genetiknya sendiri, juga dikenal sebagai genom, dan mungkin ada ribuan genom mitokondria di setiap sel.

“Penuaan itu sendiri tidak linier. Anda menjadi relatif muda dan hidup dan kemudian secara dramatis dapat mulai berkeping -keping … model dan data kami menunjukkan perilaku nonlinier ini.” Profesor Nick Jones Profesor Ilmu Matematika

Dengan kemajuan dalam teknologi sekuensing, sekarang dimungkinkan bagi para ilmuwan untuk mengurutkan genom nukleus dan mitokondria dalam sel individu, memungkinkan untuk penemuan mutasi mitokondria 'kriptik' yang ditemukan hanya dalam satu sel dalam sampel jaringan.

Kami duduk bersama Profesor Nick Jones dan Dr Alistair Green, dari Departemen Matematika Imperial College London, untuk membahas pekerjaan mereka tentang mutasi DNA mitokondria samar dan apa yang mereka ungkapkan tentang proses penuaan. Kami juga membahas kemungkinan temuan ini terbuka untuk penelitian di masa depan tentang mitokondria dan penuaan.

T: Apa wawasan utama dari penelitian Anda?

A (Nick Jones) – Kami menemukan bukti bahwa faktor kandidat dalam penuaan bertepatan dengan umur. Secara khusus, kami melihat betapa tersembunyi, atau samar, mutasi mitokondria terakumulasi dari waktu ke waktu pada tingkat sel tunggal dan menemukan bahwa tingkat mutasi ini adalah prediksi pola ekspresi gen yang terkait dengan penuaan. Kami juga menemukan bahwa waktu ketika mutasi mencapai tingkat tinggi bertepatan dengan waktu ketika manusia juga menunjukkan fitur penuaan.

Salah satu hal yang sulit adalah penuaan itu nonlinierartinya efek negatif dari penuaan tidak hanya terus meningkat dari waktu ke waktu. Anda menjadi relatif muda dan hidup dan kemudian secara dramatis dapat mulai berkeping -keping.

Model dan data kami menunjukkan properti nonlinier ini. Jika kita melihat mutasi DNA nuklir, yang ada di dalam nukleus sel, kita melihat bahwa mereka memang terakumulasi secara linier atau mantap, tetapi mutasi mitokondria tidak. Mereka naik dengan cara nonlinier dan mencapai level tinggi secara fisiologis tepat ketika tubuh kita mulai menurun. Itu adalah bagian yang menarik dari cerita kita.

Sangat menarik bahwa tidak ada alasan mendasar mitokondria dalam satu sel tunggal harus Replikasi dan bermutasi pada tingkat yang mereka lakukan. Itu bisa dengan mudah lebih cepat atau lebih lambat. Jadi, fakta bahwa skala waktu cocok dengan umur manusia yang dirasakan, bagi kami, seperti petunjuk yang kuat dari hubungan dekat.

T: Apa yang mengarahkan Anda untuk melihat ke mutasi mitokondria?

A (Alistair Green) – Mitokondria adalah pusat dari fungsi semua jaringan – mereka adalah produsen energi, dan itu membuat mereka menjadi pusat semua yang terjadi di sel. Penyakit mitokondria relatif dipelajari dengan baik, jadi kita tahu bahwa mutasi pada mitokondria dapat menyebabkan kerusakan patologis yang serius di seluruh tubuh Anda.

Ada juga bukti dari model tikus: Ketika Anda membuat tikus dengan laju mutasi mitokondria yang lebih tinggi, mereka mulai mengembangkan fenotipe penuaan (sifat terkait usia) dengan sangat cepat seperti kehilangan rambut mereka dan mengembangkan kerutan.

Jadi, ada bukti bahwa mutasi mitokondria itu penting, tetapi sampai sekarang, tidak ada yang benar -benar masuk ke sel tunggal manusia untuk melihat apa yang terjadi pada tingkat itu saat kita menjadi tua.

T: Mengapa kami belum menemukan ini sebelumnya?

“Kami mengidentifikasi apa yang bisa Anda sebut semacam materi gelap mutasi.” Profesor Nick Jones Profesor Ilmu Matematika

A (Nick Jones) – Dalam hal ini, kami mengidentifikasi apa yang dapat Anda sebut semacam materi gelap mutasi. Ini adalah mutasi yang tidak akan terdeteksi tanpa jenis teknologi sekuensing sel tunggal yang hanya tersedia dalam 10 tahun terakhir atau lebih.

Ini adalah mutasi yang ditemukan hanya dalam satu sel dalam sampel. Jadi, jika Anda melihat sampel jaringan yang berisi 1.000 sel, kami sekarang fokus pada mutasi yang muncul hanya di salah satu dari 1.000 – kami menyebutnya samar mutasi. Anda tidak akan dapat melihat mereka jika Anda hanya mengambil semua sel, membumikannya, dan mengurutkan semuanya.

T: Apakah ada peringatan untuk hasil Anda?

A (Nick Jones) – Pendekatan kami bersifat korelatif, bukan kausal. Ketika kita mengatakan bahwa sel dengan mutasi mitokondria kadar tinggi dapat memprediksi ekspresi gen yang berhubungan dengan usia, yang kami maksudkan dengan tepat – mereka meramalkan. Kami tidak dapat mengklaim kausalitas dari data yang kami miliki saat ini.

Tetapi penting untuk memasangkannya dengan fakta bahwa peneliti lain sudah masuk dan secara langsung bermutasi genom mitokondria dalam berbagai pengaturan eksperimental, dan efek yang mereka amati bertepatan dengan apa yang kita lihat. Jadi, sementara data kami tidak mengatakan bahwa mutasi samar ini bersifat kausal, intervensi eksperimental tersebut menawarkan beberapa bukti pendukung.

Gagasan yang kami usulkan juga agak tidak biasa. Kami tidak mengatakan jenis mutasi mitokondria tertentu menginformasikan penuaan. Sebaliknya, kami mengatakan: Jika Anda memiliki 1.000 sel, masing -masing dengan mutasi yang berbeda, maka akumulasi campuran beragam inilah yang mungkin mempengaruhi penuaan.

Hijau, AP, KLIMM, F., Marshall, As et al. Mutasi DNA mitokondria kriptik bertepatan dengan kehidupan tengah akhir dan secara patofisiologis informatif dalam sel tunggal di seluruh jaringan dan spesies. Nat Commun 16, 2250 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-57286-8