Penemuan baru tentang faktor -faktor yang terkait dengan perkembangan penyakit Alzheimer
Sebuah tim peneliti di University of Barcelona's Institute of Neurosciences (Ubneuro) telah menemukan mekanisme molekuler baru yang terkait dengan penurunan kognitif yang terkait dengan penyakit Alzheimer, demensia yang paling umum. Studi ini, yang dilakukan pada model hewan dengan penyakit ini, menggambarkan untuk pertama kalinya peran penentu protein RTP801 dalam sel yang dikenal sebagai astrosit Selama perkembangan penyakit neurodegeneratif ini.
Makalah, diterbitkan di Alzheimer & demensia -Publikasi utama Asosiasi Alzheimer-, membuka skenario baru untuk menggambarkan target terapi baru dalam perang melawan penyakit.
The study was carried out by researcher Almudena Chicote and members of the team led by Professor Cristina Malagelada, from the UB's Faculty of Medicine and Health Sciences and UBneuro, in collaboration with experts from the UB's Production and Validation Center of Advanced Therapies (Creatio), the August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS) and the Biomedical Research Networking Center on Neurodegenerative Penyakit (Ciberned).
Protein RTP801, astrosit dan neurodegenerasi
Pada penyakit Alzheimer, yang masih tidak memiliki obat, ada akumulasi plak –amiloid di luar neuron dan tunas protein tau hiperfosforilasi di dalam neuron. Protein RTP801, dikodekan oleh Ddit4 Gen dalam neuron hippocampal, terlibat dalam proses peradangan saraf, neurotoksisitas dan perkembangan penyakit, sebagaimana dirinci oleh tim dalam makalah sebelumnya (Kematian dan Penyakit Sel2021).
Seperti pada penyakit lain yang mengubah fungsi otak dan menyebabkan kematian sel, patologi ini melibatkan interaksi yang kompleks antara berbagai jenis sel dalam sistem saraf pusat.
Sekarang, penelitian baru ini menjelaskan untuk pertama kalinya peran penting protein RTP801 dalam astrosit, sel -sel otak spesifik yang terlibat dalam peradangan saraf, regulasi sinaptik dan homeostasis otak.
“Astrosit, yang sebelumnya dianggap sebagai sel pendukung pasif, bertindak sebagai regulator aktif dari proses neurodegeneratif, termasuk pemeliharaan keseimbangan penghambatan rangsang dan respons neuroimun. RTP801 adalah protein respons stres yang terlibat dalam disfungsi neuron, tetapi peran khususnya di CRISTINA.
Menggunakan teknik terapi gen, tim mengeksplorasi efek membungkam ekspresi protein RTP801 pada astrosit hippocampal dorsal pada model hewan penyakit. Studi ini menganalisis dampak pembungkaman gen pada memori spasial, interneuron parvalbumin-positif (PV+) dan konektivitas otak fungsional, yang saling berhubungan melalui fungsi sirkuit saraf penghambatan.
“In Alzheimer's disease, dysfunction of these circuits leads to cognitive impairment, emotional dysregulation and disruption of brain network activity, which are key aspects of disease progression. In addition, we also examined its influence on neuroinflammatory markers, specifically astrogliosis, microgliosis and inflammasome activation”, explains researcher Almudena Chicote (UBneuro and CIBERNED), Penulis pertama artikel tersebut.
Menurut penelitian, ketika kadar RTP801 berkurang pada astrosit dalam model hewan penyakit Alzheimer, hiperkonektivitas jaringan otak ini juga berkurang. Oleh karena itu, normalisasi ekspresi RTP801 akan membantu mengembalikan konektivitas jaringan otak yang mirip dengan individu yang sehat.
Perubahan metabolisme dan saraf
Tim juga menemukan bahwa tingkat GABA – neurotransmitter yang penting untuk menghambat rangsangan otak – berkurang pada model hewan penyakit Alzheimer. Namun, kondisi ini sebagian dapat dibalik ketika ekspresi protein RTP801 dalam astrosit dibungkam. Perubahan metabolisme ini telah dikaitkan dengan hilangnya jenis spesifik dari interneuron PV+ Sintesis GABA di hippocampus.
“Oleh karena itu, membungkam protein RTP801 dapat membantu membalikkan beberapa kerusakan pada interneuron PV+ di hippocampus, dan ini dapat membantu mengembalikan produksi GABA yang memadai dan meningkatkan fungsi otak”, catat Almudena Chicote.
Studi ini juga menunjukkan bahwa konektivitas jaringan otak yang menyimpang – hiperkonektivitas atau peningkatan aktivitas jaringan otak – diamati dalam beberapa model dapat dijelaskan oleh toksisitas protein RTP801 di neuron PV+ di hippocampus, yang merupakan produsen kunci GABA. “Pengurangan RTP801 memulihkan sebagian neuron ini dan meningkatkan level GABA”, kata peneliti.
Tim berencana untuk memperluas jalur penelitian untuk memperkuat in vitro Temuan dan validasi penggunaan pembungkaman protein RTP801 dalam strategi terapi di masa depan untuk mengatasi penyakit Alzheimer.
Artikel referensi:
Chicote-González, Almudena et al. «Astrosit, melalui RTP801, berkontribusi pada penurunan kognitif dengan mengganggu konektivitas yang diatur GABAergik dan mendorong peradangan saraf pada model tikus penyakit Alzheimer». Alzheimer & demensiaMei 2025. DOI: 10.1002/ALZ.70051.
