Duduk di ruang pemeriksaan dokter saya, saya terkejut ketika dia mengatakan kepada saya, “Genetika tidak terlalu penting bagi penyakit kronis.” Sebaliknya, dia melanjutkan, “gaya hidup seseorang, apa yang mereka makan, dan seberapa banyak mereka berolahraga, menentukan apakah mereka mendapatkan penyakit jantung.”
Sebagai peneliti yang mempelajari genetika penyakitSaya tidak sepenuhnya tidak setuju – faktor gaya hidup Mainkan peran besar dalam menentukan siapa yang mendapatkan penyakit dan siapa yang tidak. Tapi mereka jauh dari keseluruhan cerita. Sejak ilmuwan memetakan genom manusia Pada tahun 2003, para peneliti telah belajar bahwa genetika juga memainkan peran besar dalam risiko penyakit seseorang.
Mempelajari fokus memperkirakan heritabilitas penyakit – Artinya, berapa banyak perbedaan genetik yang menjelaskan perbedaan risiko penyakit – biasanya mengaitkan sebagian besar variasi penyakit genetika. Mutasi di seluruh genom tampaknya berperan dalam penyakit seperti Diabetes tipe 2yaitu tentang 17% diwariskanDan skizofreniayaitu tentang 80% diwariskan. Berbeda dengan penyakit seperti Tay-Sachs atau fibrosis kistikdi mana mutasi pada satu gen menyebabkan penyakit, Penyakit kronis cenderung poligenikartinya mereka dipengaruhi oleh banyak mutasi pada banyak gen di seluruh genom.
Setiap penyakit kompleks memiliki faktor risiko genetik dan lingkungan. Sebagian besar peneliti mempelajari faktor -faktor ini secara terpisah karena tantangan teknis dan kurangnya kumpulan data yang besar dan seragam. Meskipun beberapa telah merancang teknik untuk mengatasi tantangan ini, mereka belum diterapkan pada serangkaian penyakit yang komprehensif dan paparan lingkungan.
Dalam penelitian kami yang baru -baru ini diterbitkan, kolega saya Harga Alkes dan saya Alat yang dikembangkan untuk memanfaatkan kumpulan data yang baru tersedia untuk menghitung efek bersama Faktor risiko genetik dan lingkungan memiliki penyakit yang mendasari biologi.
Aspirin, genetika dan kanker usus besar
Untuk mengilustrasikan efek interaksi gen-lingkungan terhadap penyakit, mari kita pertimbangkan contoh penggunaan aspirin dan kanker usus besar.
Pada tahun 2001, para peneliti di Pusat Penelitian Kanker Fred Hutchinson sedang mempelajari bagaimana cara secara teratur mengonsumsi aspirin mengurangi risiko kanker usus besar. Mereka bertanya -tanya apakah mutasi genetik yang memperlambat seberapa cepat tubuh memecah aspirin – yang berarti kadar aspirin dalam tubuh akan tetap tinggi lebih lama – dapat meningkatkan efek perlindungan obat terhadap kanker usus besar. Mereka benar: hanya pasien dengan metabolisme aspirin lambat yang mengalami penurunan risiko kanker usus besar, menunjukkan bahwa efektivitas obat dapat bergantung pada genetika seseorang.
Ini menimbulkan pertanyaan tentang bagaimana genetika dan berbeda kombinasi paparan lingkunganseperti obat yang diminum pasien, dapat mempengaruhi risiko penyakit seseorang dan seberapa efektif pengobatan untuk mereka. Berapa banyak kasus variasi genetik yang secara langsung mempengaruhi efektivitas obat?
Interaksi gen-lingkungan kanker usus besar dan aspirin tidak biasa. Ini melibatkan mutasi di satu lokasi dalam genom yang memiliki efek besar pada risiko kanker usus besar. 25 tahun terakhir genetika manusia telah menunjukkan kepada para peneliti bahwa semacam ini Mutasi efek besar jarang terjadi.
Misalnya, analisis menemukan bahwa efek median dari varian genetik pada tinggi hanya 0,14 milimeter. Sebaliknya, biasanya ada ratusan variasi yang masing -masing memiliki efek kecil tetapi kumulatif pada risiko penyakit seseorang, membuatnya sulit ditemukan.
Bagaimana para peneliti dapat mendeteksi interaksi gen-lingkungan kecil ini di ratusan tempat dalam genom?
Interaksi gen-lingkungan poligenik
Kami mulai dengan mencari kasus di mana varian genetik di seluruh genom menunjukkan efek yang berbeda pada biologi seseorang di lingkungan yang berbeda. Daripada mencoba mendeteksi efek kecil dari masing -masing varian genetik satu per satu, kami data agregat di seluruh genom Untuk mengubah efek individu kecil ini menjadi efek besar dan luas genom.
Menggunakan data dari UK Biobank – Basis data besar yang mengandung data genetik dan kesehatan dari sekitar 500.000 orang – kami memperkirakan pengaruh jutaan varian genetik pada 33 sifat dan penyakit kompleks, seperti tinggi dan asma. Kami mengelompokkan orang berdasarkan paparan lingkungan seperti polusi udaramerokok dan pola makanan. Akhirnya, kami mengembangkan tes statistik untuk mempelajari bagaimana efek genetika pada risiko penyakit dan tingkat biomarker bervariasi dengan eksposur ini.
Kami menemukan tiga jenis interaksi gen-lingkungan.
Pertama, kami menemukan 19 pasang sifat -sifat kompleks dan paparan lingkungan yang dipengaruhi oleh varian genetik di seluruh genom. Sebagai contoh, efek genetika pada kadar sel darah putih dalam tubuh berbeda antara perokok dan bukan perokok. Ketika kami membandingkan efek mutasi genetik antara kedua kelompok, kekuatan interaksi gen-lingkungan menunjukkan bahwa merokok mengubah cara genetika mempengaruhi jumlah sel darah putih.
Kedua, kami mencari kasus di mana heritabilitas suatu sifat bervariasi tergantung pada lingkungan. Dengan kata lain, daripada beberapa varian genetik yang memiliki efek yang berbeda di lingkungan yang berbeda, semuanya menjadi lebih kuat di beberapa lingkungan. Sebagai contoh, kami menemukan bahwa heritabilitas indeks massa tubuh – rasio berat badan terhadap tinggi – meningkat sebesar 5% untuk orang yang paling aktif. Ini berarti genetika memainkan peran yang lebih besar dalam BMI semakin aktif Anda. Kami menemukan 28 pasangan sifat-lingkungan seperti itutermasuk kadar kolesterol HDL dan konsumsi alkohol, serta neurotisme dan tidur yang dilaporkan sendiri.
Ketiga, kami mencari jenis interaksi gen-lingkungan yang disebut amplifikasi proporsional atau bersama. Di sini, efek genetik tumbuh dengan peningkatan paparan lingkungan, dan sebaliknya. Ini menghasilkan keseimbangan efek genetik dan lingkungan yang relatif sama pada suatu sifat. Misalnya, ketika waktu yang dilaporkan sendiri dihabiskan untuk menonton televisi meningkat, baik varian genetik dan lingkungan meningkat untuk rasio pinggang-ke-pinggul seseorang. Ini kemungkinan mencerminkan pengaruh perilaku lain yang terkait dengan waktu yang dihabiskan menonton televisi, seperti penurunan latihan fisik. Kami menemukan 15 pasangan sifat-lingkungan seperti itutermasuk kapasitas paru -paru dan merokok, dan kadar glukosa dan konsumsi alkohol.
Kami juga mencari kasus di mana seks biologis, bukan paparan lingkungan, mempengaruhi interaksi dengan gen. Pekerjaan sebelumnya telah menunjukkan bukti tentang ini Gene-by-Sex interaksidan kami menemukan contoh tambahan dari efek seks biologis pada ketiga jenis interaksi gen-lingkungan. Sebagai contoh, kami menemukan bahwa neurotisme memiliki efek genetik yang bervariasi di seluruh jenis kelamin.
Akhirnya, kami juga menemukan bahwa beberapa jenis interaksi gen-lingkungan dapat mempengaruhi sifat yang sama. Sebagai contoh, efek genetika pada tekanan darah sistolik bervariasi berdasarkan jenis kelamin, menunjukkan bahwa beberapa varian genetik memiliki efek yang berbeda pada pria dan wanita.
Model gen-lingkungan baru
Bagaimana kita memahami jenis interaksi gen-lingkungan yang berbeda ini? Kami berpendapat bahwa mereka dapat membantu para peneliti lebih memahami mekanisme biologis yang mendasari yang mengarah dari risiko genetik dan lingkungan terhadap penyakit, dan bagaimana variasi genetik mengarah pada perbedaan risiko penyakit di antara orang -orang.
Gen yang terkait dengan fungsi yang sama bekerja bersama dalam a Unit disebut jalur. Sebagai contoh, kita dapat mengatakan bahwa gen yang terlibat dalam membuat heme – komponen sel darah merah yang membawa oksigen – secara kolektif bagian dari jalur sintesis heme. Jumlah heme yang dihasilkan yang beredar dalam tubuh mempengaruhi proses biologis lainnya, termasuk yang dapat mengarah pada pengembangan anemia dan kanker. Model kami menunjukkan bahwa paparan lingkungan memodifikasi berbagai bagian jalur ini, yang dapat menjelaskan mengapa kami melihat berbagai jenis interaksi gen-lingkungan.
Di masa depan, temuan ini dapat menyebabkan perawatan yang lebih personal berdasarkan genom seseorang. Sebagai contoh, suatu hari dokter mungkin dapat mengetahui apakah seseorang lebih cenderung mengurangi risiko penyakit jantung mereka dengan menggunakan obat penurunan berat badan atau dengan berolahraga.
Hasil kami menunjukkan bagaimana mempelajari interaksi gen-lingkungan dapat memberi tahu para peneliti tidak hanya tentang faktor genetik dan lingkungan yang meningkatkan risiko penyakit Anda, tetapi juga apa yang salah dalam tubuh di mana.
Artikel yang diedit ini diterbitkan ulang dari Percakapan di bawah lisensi Creative Commons. Baca Artikel asli.
