Kromosom X yang diturunkan dari ibu ke anak dapat mempercepat penuaan otak, sebuah penelitian baru pada hewan menunjukkan.
Penelitian ini menyoroti potensi perbedaan mendasar dalam penuaan otak pria dan wanita. Penelitian ini dilakukan pada tikus, namun jika temuan ini diterapkan pada manusia, maka temuan tersebut dapat menunjukkan penyebab penurunan kognitif yang spesifik jenis kelamin dan, pada akhirnya, cara untuk mencegah atau mengobatinya.
“Perempuan menunjukkan ketahanan dalam berbagai ukuran penuaan,” kata penulis studi senior Dr. Dena Dubalseorang profesor neurologi dan David A. Coulter memberikan kursi di bidang penuaan dan penyakit neurodegeneratif di Universitas California, San Francisco (UCSF). Misalnya, mereka cenderung hidup lebih lama dibandingkan laki-laki dan memiliki tingkat yang lebih rendah berbagai bentuk demensia. Satu pengecualian adalah penyakit Alzheimeryang mempengaruhi perempuan pada tingkat yang lebih tinggi, namun meskipun demikian, beberapa penelitian menunjukkan hal tersebut perempuan bertahan lebih lama dengan Alzheimer dibandingkan laki-laki.
Dubal dan rekannya bertanya-tanya apakah kromosom seks, X dan Y, dapat membantu menjelaskan perbedaan ini. Ada bukti gen pada kromosom X yang membantu mencegah demensia, sementara gen lain berkontribusi terhadap risiko penurunan kognitif, kata Rachel Buckleyseorang profesor neurologi di Harvard Medical School yang tidak terlibat dalam studi baru ini. Studi baru ini mengungkap faktor potensial yang dapat membentuk pengaruh kromosom X.
Terkait: 1 dari 500 pria mungkin membawa kromosom seks ekstra (kebanyakan tanpa menyadarinya)
Asal usul X itu penting
Biasanya, betina membawa dua X kromosom di setiap sel — satu dari ibu mereka dan satu lagi dari ayah mereka. Namun sebuah sel hanya membutuhkan satu X untuk aktif, sehingga X yang lain “dibungkam”. Hal ini menyebabkan perempuan membawa mosaik sel yang telah membungkam kromosom X dari pihak ayah atau ibu. Sementara itu, laki-laki – yang biasanya membawa satu X dan satu Y – hanya mewarisi X dari ibu mereka, dan X aktif di setiap sel.
“Hal ini membuat kita bertanya-tanya tentang ketahanan perempuan dan apakah keragaman kromosom X, yang dimiliki ibu dan ayah, dapat berkontribusi terhadap ketahanan,” kata Dubal.
Untuk mengeksplorasi ide ini, Dubal; Samira Abdulai-Saikuseorang rekan pascadoktoral di UCSF; dan rekannya melakukan percobaan dengan tikus laboratorium betina dari berbagai usia. Beberapa percobaan melibatkan penggunaan trik genetik untuk membungkam semua kromosom X pihak ayah pada tikus tertentu, sehingga hanya X ibu yang aktif. Tikus-tikus ini dibandingkan dengan tikus lain yang mengaktifkan campuran X dari pihak ibu dan pihak ayah.
“Saya sebenarnya sangat menyukai pendekatan itu,” kata Buckley. Membandingkan perempuan dengan laki-laki akan menimbulkan faktor tambahan terkait jenis kelamin, seperti perbedaan hormonal, kata Buckley kepada Live Science.
Tim juga memastikan bahwa kromosom X dari masing-masing orang tua identik secara genetik, kata Dubal. Jadi perbedaan apa pun yang muncul pasti terkait dengan orangtua mana yang mewariskannya, bukan karena perbedaan gen itu sendiri, jelasnya. Hal ini juga memungkinkan tim untuk menunjukkan perbedaannya epigenetika — label kimia yang menempel pada DNA dan mengontrol gen mana yang dapat diaktifkan.
Tikus muda “Mom-X” secara kognitif mirip dengan tikus muda lainnya, dan memiliki kinerja yang hampir sama dalam tes berbasis labirin. Namun pada usia yang lebih tua, mereka menunjukkan penurunan kognitif yang lebih parah, terutama pada memori spasial dan memori kerja. “Tes tersebut menunjukkan efek yang cukup mencolok,” kata Dubal.
Tim bertanya-tanya apakah penurunan ini terkait dengan perubahan dalam hipokampuspusat memori utama di otak. Untuk melihatnya, mereka melihat penanda epigenetik pada DNA dari hipokampus tikus muda dan tua. Tag epigenetik berubah sepanjang umur, dengan pola tertentu berkorelasi dengan usia biologis “lebih tinggi”. — dengan kata lain, tingkat penuaan yang lebih tinggi. Pada usia kronologis yang lebih tua, tikus Mom-X menunjukkan tingkat penuaan biologis yang lebih besar di hipokampus dibandingkan tikus dengan kedua X.
Para ilmuwan kemudian mengurutkan neuron dari hipokampus berdasarkan apakah X ibu atau ayah aktif, sehingga mereka dapat melihat gen mana yang diaktifkan.
Tiga gen dibungkam pada X pihak ibu – Sash3, Tlr7 dan Cysltr1 – namun sangat aktif pada X pihak ayah. alat pengeditan gen CRISPRmereka menyelidiki apa yang akan terjadi jika mereka mengaktifkan kembali gen-gen ini di otak tikus tua yang hanya memiliki ibu X. Dalam pengujian, tikus ini menunjukkan peningkatan dalam pembelajaran spasial dan memori.
Apa artinya bagi manusia?
Menariknya, pada manusia, ketiga gen tersebut bersifat terlibat dalam imun perlindungannamun peran pastinya dalam neuron belum sepenuhnya dipahami, kata Dubal. Penelitian di masa depan dapat menyelidiki lebih lanjut apa yang dilakukan gen pada neuron dan jenis sel otak lainnya. Juga masih belum jelas bagaimana atau mengapa kromosom X dari orang tua yang berbeda mengalami perubahan epigenetik yang berbeda, tambahnya.
Tim juga ingin menyelidiki apa arti temuan ini bagi laki-laki, yang hanya membawa kromosom X dari pihak ibu – dan, secara teori, memiliki tingkat penuaan otak yang lebih tinggi. “Bisa dibayangkan” bahwa, semakin aktif X yang dimiliki seseorang, semakin besar dampaknya terhadap penuaan otak, Dubal berspekulasi. Namun hal itu masih harus dikonfirmasi.
Dan, tentu saja, karena penelitian ini hanya dilakukan pada tikus, penelitian di masa depan harus melihat jaringan otak manusia untuk memastikan bahwa hasilnya dapat diterapkan, kata Buckley. “Ini adalah karya yang sangat unik dan baru… tapi itu adalah sebuah peringatan.”
Dalam jangka panjang, penelitian ini dapat membantu para ilmuwan memahami pengaruh seks terhadap risiko demensia, membedakannya dari faktor lain, seperti pendidikan, yang lebih terkait erat dengan gender, kata Buckley. Dengan menunjukkan secara tepat faktor-faktor biologis yang menyebabkan penuaan otak, para peneliti dapat menentukan dengan lebih baik bagaimana melakukan intervensi dan menyesuaikan perawatan untuk masing-masing pasien.
“Saat ini, kami melakukan satu upaya untuk semua,” kata Buckley. “Dan secara realistis, ini bukanlah cara yang akan kita lakukan.”
