Delapan puluh lima persen dari kasus kanker paru-paru yang didiagnosis adalah kanker paru-paru non-kecil (NSCLC). Pada kelompok ini, 5% pasien menunjukkan perubahan molekuler pada gen ALK yang terlibat dalam multiplikasi sel. Penggunaan inhibitor terhadap onkogen ini – salah satu strategi yang paling efektif terhadap jenis kanker ini – telah menguntungkan banyak pasien. Tapi, apakah mungkin untuk mengetahui apakah perawatannya akan efektif pada semua yang terkena dampak?
Sekarang, sebuah penelitian yang dipimpin oleh University of Barcelona mengungkapkan bahwa profil dinamis BH3 uji fungsional (DBP) dapat memprediksi apakah pengobatan ini akan efektif pada pasien kanker ini dan dengan demikian meningkatkan terapi yang dipersonalisasi. Teknik ini mencapai dengan tumor sesuatu yang sangat mirip dengan apa yang dicapai antibiogram dengan infeksi bakteri: menentukan terapi mana yang paling efektif dengan mengujinya secara langsung pada sel hidup.
Teknik ini, yang membantu memilih obat terbaik untuk setiap pasien, dipatenkan pada tahun 2015 oleh Dana-Farber Cancer Institute (Boston, Amerika Serikat) dan co-penemunya adalah Joan Montero, profesor di Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan UB dan di bioengering, dan nanomedikin, dan nanomedikin.
Studi baru, yang diterbitkan di Nature's Journal Kematian dan Penyakit Sel dipimpin oleh Profesor Joan Montero dan penulis pertamanya adalah peneliti Fernando Martín, anggota UB, Institute for Bioengineering of Catalonia (IBEC) dan Ciberbbn. Tim dari Fakultas Fisika UB, Rumah Sakit Clínic, August Pi I Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS) dan Catalan Institute of Oncology (ICO) juga berkolaborasi dalam makalah ini.
Studi ini, dilakukan dengan menggunakan model hewan dan biopsi pasien, juga mengungkapkan untuk pertama kalinya bahwa protein MCL-1 memainkan peran kunci dalam resistensi tumor terhadap jenis terapi ini. Itu juga menunjukkan bahwa molekul yang dikenal sebagai BH3 Mimetics Dapat meningkatkan efek perawatan kanker dengan mencegah adaptasi tumor terhadap inhibitor protein kinase limfoma anaplastik (ALK), salah satu perawatan utama untuk kanker ini.
Memprediksi respons obat kanker paru -paru yang paling umum
Setiap tumor unik, dan memprediksi respons terapeutik terhadap kanker paru-paru sel non-kecil adalah terobosan dalam pengobatan yang dipersonalisasi. Mengingat tantangan ini dalam biomedis, penelitian ini menegaskan bahwa teknik profil BH3 dinamis memiliki kapasitas prediktif yang sangat baik untuk respons sel tumor terhadap inhibitor ALK.
Inhibitor ALK digunakan lebih awal pada penyakit pada pasien dengan kanker paru-paru sel non-kecil yang menunjukkan perubahan molekuler dalam onkogen ini. Saat ini, empat generasi inhibitor ALK telah dikembangkan dengan kemanjuran klinis yang lebih unggul dari kemoterapi.
“Terapi yang ditargetkan ini memberikan kelangsungan hidup terpanjang pada kanker paru-paru sel non-kecil dan lebih baik ditoleransi daripada agen sitotoksik. Penggunaan inhibitor ALK di klinik tidak hanya meningkatkan kelangsungan hidup pasien, tetapi juga meningkatkan kualitas hidup mereka”, kata Joan Montero, dari departemen biomedis UB.
“Dalam konteks ini, profil BH3 dinamis dapat melengkapi penerapan tes genom dan pengurutan massa yang secara rutin memandu penggunaan terapi yang ditargetkan ini pada pasien kanker, terutama dalam kasus kompleks”, jelas profesor.
Bagaimana cara kerja inhibitor ALK dalam kanker?
Pada pasien kanker tipe NSCLC, perpaduan dua gen – ALK dan EML4 Gen dalam 90% kasus – menghasilkan gen baru yang mampu mengkode protein bermutasi dan mengaktifkan jalur pensinyalan yang meningkatkan proliferasi tumor. “Dalam aksi terapeutik mereka, penghambat ALK secara khusus berikatan dengan situs aktif protein chimera dan mencegah aktivitas kinase. Dengan cara ini, obat -obatan ini menghambat fosforilasi dan aktivasi protein target lain yang terlibat dalam pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel tumor”, kata Fernando Martín.
Tidak seperti banyak agen kemoterapi, “inhibitor ALK dapat melewati sawar darah-otak dan mencapai sistem saraf pusat. Karena sepertiga pasien dengan kanker NSCLC stadium lanjut metastasis ke otak, kemampuan ini sangat bermanfaat dalam memerangi tumor. Jenis terapi ini juga berlaku dalam anaplastik limfoma sel besar atau neuroblasa,” neuroblass.
Sel tumor lolos dari kematian karena apoptosis
Meskipun ada kemajuan dalam pengobatan, respons terapeutik terhadap inhibitor ALK tidak selalu tahan lama. Sel kanker yang bertahan resisten terhadap kematian oleh apoptosis (kematian sel terprogram) dan opsi pengobatan terhadap resistensi sel terbatas.
Studi ini menjelaskan untuk pertama kalinya bahwa protein anti-apoptosis MCL-1 juga memainkan peran kunci dalam resistensi terhadap terapi ini. “Salah satu fitur utama dari sel yang resistan terhadap terapi adalah kemampuan untuk menghindari kematian sel apoptosis, mekanisme seluler yang diatur oleh keluarga protein Bcl-2. Keseimbangan antara komponen anti-apoptosis pro dan pada akhirnya mengatur resistensi terhadap kematian sel dan adaptasi terhadap terapi”, kata para peneliti.
Dalam penelitian sebelumnya, penulis menggambarkan bagaimana protein anti-apoptosis dari keluarga Bcl-2 dapat melindungi sel kanker paru-paru terhadap terapi yang ditargetkan terhadap onkogen seperti KRAS atau EGFR. Namun, peran keluarga ini dalam resistensi terhadap inhibitor ALK tidak diketahui.
Selain itu, profil BH3 dinamis juga memungkinkan kita untuk menguraikan adaptasi anti-apoptosis yang muncul sebagai respons terhadap inhibitor ALK. “Adaptasi akut ini dapat dicegah dengan menggunakan mimetik BH3 (molekul kecil yang menghambat protein anti-apoptosis dengan spesifisitas tinggi) untuk meningkatkan efek pengobatan in vitro Dan sia -sia“, Katakanlah para ahli.
“Misalnya, obat Venetoclax-penghambat protein anti-apoptosis Bcl-2-telah berhasil disetujui untuk penggunaan klinis. Secara paralel, penghambat protein anti-apoptosis lainnya seperti MCL-1 sedang dievaluasi dalam uji klinis”, mereka melanjutkan. “Studi kami juga mengusulkan alternatif untuk penggunaan mimetik BH3 untuk secara tidak langsung tetapi secara efektif menghambat protein ini dan secara substansial meningkatkan efek inhibitor ALK”.
Di antara proyek-proyek segera di masa depan, tim akan mendorong penelitian lebih lanjut untuk menentukan apakah resistensi anti-apoptosis ini dapat bermanifestasi selama periode paparan obat yang lebih lama (misalnya penuaan yang diinduksi terapi). “Akan sangat penting untuk menguraikan proporsi pasien apa yang dapat diuntungkan dari penggunaan teknik profil BH3 dinamis, dan dari kombinasi dengan mimetik BH3 dan obat-obatan lain terhadap protein anti-apoptosis”, simpul Joan Montero dan Fernando Martín.
Artikel referensi:
Martín, Fernando; Alcon, Clara; Marín, Elba; Morales-Sánchez, Paula; Manzano-Muñoz, Albert; Díaz, Sherley; Garcia, Mireia; Samitier, Josep; Lu, Albert; Villanueva, Alberto; Reguart, noemí; Teixidó, Cristina; Montero, Joan. “Strategi selektif baru yang menargetkan keluarga Bcl-2 untuk meningkatkan kemanjuran klinis pada kanker paru-paru sel non-sel kecil.” Kematian dan Penyakit SelMaret de 2025. Doi: 10.1038/s41419-025-07513-3
