Peneliti mengidentifikasi kandidat obat yang menjanjikan untuk target kanker yang sebelumnya 'tidak dapat dilewati'

Para peneliti telah mengembangkan inhibitor ireversibel dari faktor transkripsi CJun, yang menggerakkan kanker yang sulit diobati.

Untuk pertama kalinya para ilmuwan mengidentifikasi kandidat obat yang menjanjikan yang mengikat target protein kanker yang terkenal “tidak dapat dilewati”, secara permanen menghalangi.

Faktor transkripsi adalah protein yang bertindak sebagai 'sakelar utama' aktivitas gen dan memainkan peran kunci dalam perkembangan kanker. Upaya selama bertahun -tahun untuk merancang obat -obatan “molekul kecil” yang menghalangi mereka sebagian besar tidak berhasil, jadi dalam beberapa tahun terakhir para ilmuwan telah mengeksplorasi menggunakan peptida – fragmen protein kecil – untuk memblokir target “yang tidak dapat dilewati” ini.

Sekarang para peneliti dari University of Bath untuk pertama kalinya merinci pendekatan untuk menemukan peptida yang mengikat secara selektif dan tidak dapat diubah dalam sel, secara permanen memblokir faktor transkripsi yang mendorong kanker yang dikenal sebagai CJun.

Tim, penerbitan di jurnal Ilmu Tingkat Lanjut menggunakan teknologi platform skrining penemuan obat baru, yang disebut uji Transcription Block Survival (TBS), yang menguji sejumlah besar peptida untuk “mematikan” faktor transkripsi yang mendorong kanker.

Pekerjaan mereka sebelumnya mengidentifikasi inhibitor reversibel CJun, tetapi karya terbaru ini dibangun di atasnya dengan menemukan peptida yang mengikat secara selektif dan tidak dapat diubah di dalam sel, secara permanen menghalangi tindakan CJun.

Faktor transkripsi cjun memiliki dua bagian yang identik, yang mengikat di kedua sisi untai DNA untuk mengubah ekspresi gen.

Ini bisa menjadi terlalu aktif pada kanker, mendorong pertumbuhan sel yang tidak terkendali, sehingga para peneliti merancang penghambat peptida yang mengikat sampai setengah dari Cjun, menghentikannya dari membentuk pasangan dan melampirkan ke DNA.

Begitu mereka membuat peptida yang terikat pada faktor transkripsi, para peneliti memodifikasinya untuk mengikat secara ireversibel.

Dr Andy Brennan, penulis pertama studi dan peneliti di Departemen Ilmu Kehidupan Universitas Bath, mengatakan: “Inhibitor bekerja sedikit seperti tombak yang menembak ke sasaran dan tidak akan melepaskan – itu menggenggam cjun dengan erat dan menghentikannya dari mengikat ke DNA.

“Kami sebelumnya mengidentifikasi inhibitor reversibel tetapi ini adalah pertama kalinya kami berhasil memblokir faktor transkripsi secara tidak dapat diubah dengan inhibitor peptida.”

Untuk uji survival blok transkripsi, para peneliti memasukkan situs pengikatan untuk CJun, ke dalam gen penting dalam sel yang ditanam di laboratorium. Saat Cjun berikatan dengan gen, ia mencegahnya bekerja dan sel mati. Sebaliknya, jika cjun diblokir oleh inhibitor peptida, aktivitas gen dipulihkan dan sel bertahan.

Jody Mason, CSO dari terapi revolver dan profesor biokimia di Departemen Ilmu Kehidupan Universitas Bath, mengatakan: “Banyak kandidat obat yang efektif in vitro berubah menjadi racun atau tidak menembus sel kanker sama sekali.

“Namun layar platform kami untuk aktivitas peptida langsung di sel, mengatasi banyak tantangan umum yang dihadapi oleh obat -obatan berdasarkan molekul kecil atau antibodi.

“Layar memeriksa aktivitas inhibitor di lingkungan sel nyata yang mencakup protease dan protein lain yang kadang -kadang dapat mengganggu aktivitas peptida, sementara juga memeriksa toksisitas.

“Kami berharap teknologi ini di masa depan dapat mengungkap kandidat obat lain yang menjanjikan untuk target 'tidak dapat dilewati' sebelumnya.”

Memiliki permeabilitas dan aktivitas sel yang terbukti dalam sel kanker, serta selektivitas target, para peneliti sekarang perlu menunjukkan inhibitor bekerja dalam model kanker praklinis.