Sebuah studi baru oleh tim Marc Therrien di IRIC mengungkap misteri kekuatan penyebab kanker mutasi BRAF dan mengidentifikasi cara-cara baru untuk menangkal mereka.
Para peneliti yang dipimpin oleh Profesor Patologi dan Profesor Sel-biologi Université de Montréal telah mengidentifikasi perubahan struktural besar yang memungkinkan protein BRAF untuk menghindari kendali dan meniru aktivasi, memberikan potensi kuat untuk menyebabkan kanker.
Di unit penelitian pensinyalan intraseluler, Therrien mengepalai di Institute for Research in Immunology and Cancer (IRIC), timnya juga sepenuhnya memulihkan keadaan konformasi normal protein menggunakan molekul kecil – terobosan.
Diterbitkan Today in Science, penelitian ini dilakukan oleh penulis pertama Hugo Lavoie, Ting Jin dan Driss Lajoie, All'Of IRIC, bekerja sama erat dengan tim peneliti di NYU Langone (New York), Université de Bordeaux dan University of Calgary.
Struktur yang diubah yang “meniru” bentuk aktif BRAF
Sekitar setengah dari semua kanker berhubungan dengan disfungsi jalur MAPK, sistem komunikasi yang memungkinkan sel mengintegrasikan sinyal eksternal dan memberikan respons seluler yang sesuai. Di jantung jalur ini, protein yang disebut BRAF bertindak sebagai sakelar molekuler yang harus dikontrol dengan ketat. Sering dipengaruhi oleh apa yang disebut mutasi onkogenik, BRAF terlibat dalam beberapa kanker manusia.
Dalam keadaan normal, protein BRAF tetap terbatas pada bentuk yang tidak aktif, melalui mekanisme penghambatan otomatis yang sangat penting untuk menjaga regulasi jalur MAPK yang baik dan benar. Namun, beberapa mutasi memungkinkannya untuk “melarikan diri”, mengadopsi bentuk yang meniru keadaan aktifnya, dan memicu pensinyalan yang tidak terkendali di asal tiroid, kulit, usus besar dan paru -paru dan kanker lainnya.
Bagaimana cara kerjanya? Tim Therrien telah memecahkan bagian dari misteri itu.
Menggunakan eksperimen mikroskop cryo-elektron, yang memungkinkan struktur tiga dimensi sampel biologis kompleks untuk dipelajari, Therrien dan rekan-rekannya berhasil mengidentifikasi perubahan struktural besar yang disebabkan oleh mutasi BRAF yang memungkinkannya untuk mengaktifkan abnormal.
Singkatnya, bentuk Onkogenik dari BRAF mengadopsi struktur yang hampir identik dengan bentuk protein yang aktif secara alami. Bentuk BRAF yang berubah dengan demikian dapat lepas dari mekanisme penghambatan otomatis dan, dengan cara tertentu, memotong kontrol keamanan internal sel. Seolah -olah BRAF memperoleh penyamaran bentuk aktif untuk memicu proliferasi sel tanpa batas.
Heliks kecil dengan potensi terapeutik yang bagus
Di jantung strategi pelarian ini adalah heliks yang disebut Alpha-C. Dalam bentuk bermutasi, segmen protein ini mengadopsi posisi yang mirip dengan bentuk aktif BRAF. Tim Therrien menggunakan inhibitor molekul kecil untuk menargetkan heliks alpha-C dan berdampak pada posisinya. Beberapa inhibitor yang diuji mampu mengubah bentuk onkogenik hiperaktif kembali ke keadaan BRAF yang tidak aktif.
Hasil ini mengkonfirmasi peran sentral yang dimainkan oleh struktur ini dalam konfigurasi ulang struktural utama dari bentuk Onkogenik BRAF, kata para peneliti. Selain itu, “pengulangan” konformasi lengkap dari protein mutan oleh molekul terapeutik mewakili yang pertama dalam bidang penelitian mereka.
Memberikan pemahaman yang lebih baik tentang penentu yang mendasari potensi onkogenik BRAF, studi baru ini juga membuka jalan bagi optimalisasi kelas baru dari inhibitor molekul kecil yang dapat dengan lebih baik menetralkan “buron” onkogenik dan mengubah mereka kembali ke keadaan tidak aktif sebelum mereka mengambil kendali sel.
Tentang penelitian ini
“Mutan Onkogenik BRAF Menghindari Autoinhibition melalui Mekanisme Umum,” oleh Marc Therrien et al., Diterbitkan 29 Mei 2025 di Science.
