Para ilmuwan baru saja menemukan molekul tunggal yang mungkin mengobati penyakit mitokondria yang jarang dan menghancurkan
Mitokondria – pembangkit tenaga listrik sel – membawa DNA unik yang bermutasi pada penyakit tertentu, menyebabkan sel kelaparan energi. Sekarang, para ilmuwan telah menemukan molekul pertama dari jenisnya yang dapat membalikkan efek mutasi umum di balik gangguan genetik ini.
“Mereka [the mutations] dapat menyebabkan penyakit yang sangat berbeda yang tidak ada obatnya tersedia, “kata Carlo Viscomiseorang profesor di University of Padova's Department of Biomedical Science dan Padua Neuroscience Center di Italia.
“Saya pikir kertas itu benar -benar membuat terobosan,” kata Viscomi, yang tidak terlibat dalam penelitian tetapi sebelumnya berkolaborasi dengan beberapa penulis. “Ini mungkin membuka kemungkinan luar biasa untuk kondisi ini.”
Salah satu batasan pekerjaan adalah bahwa ia tidak menunjukkan seberapa baik molekulnya bekerja pada hewan atau orang yang hidup, kata Viscomi. Namun di belakang penelitian, para ilmuwan kemudian mengembangkan molekul serupa sekarang diuji dalam persidangan dengan manusia. Persidangan itu dijalankan oleh Pretzel Therapeutics, yang beberapa penulis makalah ini berafiliasi dengan sebagai pendiri, konsultan, karyawan atau pemegang saham. Persidangan akan Uji keamanan Dari obat pada orang sehat, dan tahun depan, perusahaan berencana untuk menjalankan uji coba dengan orang -orang dengan penyakit mitokondria.
Penelitian latar belakang tim adalah “langkah penting” menuju meluncurkan uji coba yang sedang berlangsung, rekan penulis studi Claes Gustafssonseorang profesor di Departemen Biokimia Medis dan Biologi Sel di Universitas Gothenburg di Swedia, mengatakan kepada Live Science.
Terkait: Mitokondria yang tidak berfungsi dapat mendorong penyakit Crohn, petunjuk studi awal
Penyakit “sangat bervariasi”
Studi yang diterbitkan pada bulan April di jurnal Alamfokus pada penyakit terkait gamma polimerase, disebut Penyakit yang berhubungan dengan Polg singkatnya. Kondisi langka yang diwariskan ini mempengaruhi sekitar 1 dari 10.000 orang di seluruh dunia dan disebabkan oleh mutasi pada gen PolG, yang mengkode protein utama dalam mitokondria.
DNA dalam mitokondria perlu direplikasi karena mitokondria baru dibuat. DNA mitokondria juga harus diperbaiki setelah faktor seperti stres oksidatif merusaknya. Namun, sekitar 300 mutasi berbeda Dalam gen Polg menggagalkan proses replikasi dan perbaikan ini dengan mengacaukan enzim yang ditugaskan dengan pekerjaan: polimerase gamma (polg).
Mutan polg memacu mutasi berbahaya untuk menumpuk dalam DNA mitokondria, menyebabkan potongan DNA dihapus dari waktu ke waktu, atau keduanya. Penyakit Polg menghasilkan berbagai gejala yang bervariasi di antara orang -orang dan kemajuan pada tingkat yang berbeda tergantung pada mutasi mana yang dibawa seseorang dan berapa banyak salinan yang mereka warisi dari orang tua mereka. “Ini sangat bervariasi,” kata Viscomi kepada Live Science.
Sindrom Alpers-Huttenlochersalah satu penyakit polg paling parah, biasanya mulai memicu gejala antara usia 2 dan 4; menyebabkan kegagalan hati dan kejang; dan membunuh dalam waktu empat tahun setelah onset gejala. Beberapa penyakit terkait polg muncul sebelumnya, tak lama setelah lahirsementara yang lain muncul kemudian, antara usia 12 dan 40, atau bahkan setelah 40. Mereka yang gejalanya muncul setelah 40 memiliki prognosis terbaik dan gejala yang cukup ringan pada awalnya, termasuk kelopak mata terkulai dan kelemahan otot mata.
Secara umum, orang dengan penyakit polg bertahan hidup Antara tiga bulan dan 12 tahun Setelah gejala mereka pertama kali dimulai.
Karena ratusan mutasi memicu kondisi ini, mereka akan menantang untuk diatasi dengan pendekatan pengeditan gen, seperti CRISPRdikatakan William Copelandseorang penyelidik senior dan kepala kelompok replikasi DNA mitokondria di Institut Ilmu Kesehatan Lingkungan Nasional di AS, yang tidak terlibat dalam penelitian ini. Untuk alasan itu, berbagai kelompok telah mengeksplorasi menggunakan molekul kecil untuk mengobati penyakitdengan keberhasilan yang terbatas, dia mengatakan kepada Live Science dalam email.
Apa yang membuat studi baru unik adalah bahwa ia telah memperkenalkan “obat pertama yang secara khusus ditargetkan terhadap bentuk mutan gen Polg,” kata Copeland. Dan setidaknya dalam eksperimen lab-dish, obat ini tampaknya “secara signifikan” meningkatkan fungsi protein Polg, tambahnya.
Terkait: Kami akhirnya tahu mengapa otak menggunakan begitu banyak energi
Berburu obat yang menjanjikan
Para peneliti berteori bahwa jika mereka dapat menemukan obat yang meningkatkan aktivitas POLG yang sehat, obat yang sama juga dapat bekerja pada versi mutan. Mereka mulai dengan menyaring koleksi beragam 270.000 senyawa untuk melihat bagaimana mereka memengaruhi aktivitas Polg yang sehat. Ini mengungkapkan satu molekul yang menjanjikan bahwa tim kemudian diubah secara kimia, untuk meningkatkan potensinya, dan diuji pada mutan umum. Mereka dijuluki versi yang dioptimalkan dari molekul PZL-A.
Dalam penelitian ini, para peneliti fokus hanya pada empat mutan polg, daripada mempelajari semua 300. Namun, sekitar 70% orang dengan penyakit Polg membawa setidaknya satu dari empat mutasi ini, mereka mencatat.
Tim menggunakan teknik yang disebut mikroskop elektron kriogenik untuk mengungkapkan secara rinci bagaimana molekul berinteraksi dengan masing -masing mutan dan dengan Polg yang sehat. Protein ini terdiri dari tiga bagian yang cocok bersama: satu komponen “A” dan dua komponen “B”. Analisis mengungkapkan bahwa senyawa PZL-A berada di saku antara A dan B. Saku itu kebetulan “tidak terpengaruh oleh penyebab penyakit yang paling umum [POLG] mutasi, “penulis mencatat dalam makalah mereka.
Dengan mengikat di sana, molekul meningkatkan stabilitas keseluruhan protein; Ini, pada gilirannya, meningkatkan kemampuannya untuk mereplikasi dan memperbaiki DNA, terlepas dari apakah ada mutasi. “Mereka tidak menguji semua mutasi yang ada, tetapi mutasi yang mereka uji, mereka tampaknya semua 'diselamatkan,' dalam arti tertentu, dengan menggunakan senyawa ini,” kata Viscomi.
Para peneliti mendukung temuan awal ini dengan menjalankan eksperimen lab-dish dengan sel-sel dari pasien dengan empat mutasi umum yang mereka eksplorasi. Pertama, para peneliti menghabiskan DNA mitokondria dalam sel, untuk melihat seberapa cepat sel dapat memulihkan DNA yang hilang itu. Sel -sel yang diobati dengan senyawa memulihkan DNA mereka jauh lebih cepat daripada sel yang tidak diobati, dan bahkan mengikuti versi protein yang sehat dalam beberapa percobaan.
“Saya tidak siap untuk hasil ini – bahwa kami benar -benar akan menemukan satu batu yang akan membunuh semua burung ini,” kata Gustafsson. “Tapi kami melakukannya.”
Copeland setuju, dengan mengatakan, “Saya terkejut bahwa molekul sekecil itu dapat menstabilkan bentuk mutan polg,” serta menstabilkan dan mengubah aktivitas versi protein yang sehat.
Tim telah mulai menguji senyawa pada mutan polg tambahan. Sejauh ini, mereka telah menemukan bahwa “kami melihat efek dalam banyak mutasi lain ini,” kata Gustafsson. Karya terbaru itu belum diterbitkan. Sementara itu, uji klinis baru saja mulai menguji molekul yang “secara struktural sangat terkait” dengan PZL-A, tambahnya.
Uji klinis akan diperlukan untuk melihat apakah senyawa yang baru ditemukan menyebabkan efek samping yang tidak dapat diterima dan apakah itu memiliki efek yang diharapkan pada manusia, kata Copeland. Jika terbukti aman dan efektif, “Saya berasumsi pasien harus menjalani perawatan terus menerus selama hidup mereka,” tambahnya.
Perawatan seperti itu akan memenuhi kebutuhan yang tidak terpenuhi untuk orang -orang dengan penyakit ini, karena perawatan saat ini tidak bertujuan untuk menyembuhkan kondisi tetapi pada Mengelola gejala pasien.
Selain itu, Viscomi dan Gustafsson keduanya mencatat bahwa penipisan DNA mitokondria terkait dengan penyakit penuaan, termasuk kondisi neurodegeneratif. Jadi mungkin, di luar penyakit polg, para ilmuwan dapat mengeksplorasi aplikasi tambahan untuk senyawa tersebut.
