Perubahan otak pada penyakit Huntington beberapa dekade sebelum diagnosis akan memandu uji coba pencegahan di masa depan

Yuliana Hasanah January 18, 2025

0 4 minutes read

otak manusia dengan struktur DNA heliks

Perubahan halus di otak, yang dapat dideteksi melalui pencitraan canggih, analisis darah dan cairan tulang belakang, terjadi sekitar dua puluh tahun sebelum diagnosis motorik klinis pada orang dengan penyakit Huntington, demikian temuan sebuah studi baru yang dipimpin oleh para peneliti UCL.

Penelitian yang dipublikasikan di Pengobatan Alambekerja sama dengan para ahli di Universitas Glasgow, Gothenburg, Iowa, dan Cambridge.

Tim menemukan bahwa meskipun fungsi seperti gerakan, berpikir atau perilaku tetap normal untuk waktu yang lama sebelum timbulnya gejala penyakit Huntington, perubahan kecil pada otak telah terjadi hingga dua dekade sebelumnya.

Temuan ini membuka jalan bagi uji klinis preventif di masa depan, menawarkan harapan untuk intervensi lebih awal yang dapat menjaga fungsi otak dan meningkatkan hasil bagi individu yang berisiko terkena penyakit Huntington.

Penyakit Huntington adalah kondisi neurodegeneratif yang berdampak buruk pada pergerakan, pemikiran, dan perilaku. Ini adalah penyakit genetik dan orang-orang yang orangtuanya mengidap penyakit ini memiliki peluang 50% untuk mewarisi mutasi penyakit Huntington, yang berarti mereka akan mengalami gejala penyakit – biasanya pada pertengahan masa dewasa.

Penyakit ini disebabkan oleh ekspansi berulang dari tiga blok DNA (C, A dan G) di dalam tubuh berburutin gen. Urutan ini cenderung terus berkembang di sel-sel tertentu sepanjang hidup seseorang, dalam proses yang dikenal sebagai ekspansi CAG somatik. Ekspansi yang berkelanjutan ini mempercepat degenerasi saraf, membuat sel-sel otak menjadi lebih rentan seiring berjalannya waktu.

Untuk studi baru ini, para peneliti mempelajari 57 orang dengan ekspansi gen penyakit Huntington, yang dihitung rata-rata berusia 23,2 tahun dari prediksi diagnosis motorik klinis.

Mereka diperiksa pada dua titik waktu selama kurang lebih lima tahun untuk melihat bagaimana tubuh dan otak mereka berubah seiring waktu. Hasilnya dibandingkan dengan 46 peserta kontrol, yang dicocokkan berdasarkan usia, jenis kelamin dan tingkat pendidikan.

Sebagai bagian dari penelitian, semua peserta secara sukarela menjalani penilaian komprehensif terhadap pemikiran, gerakan, dan perilaku mereka, bersamaan dengan pemindaian otak dan pengambilan sampel darah dan cairan tulang belakang.

Yang penting, kelompok dengan ekspansi gen penyakit Huntington tidak menunjukkan penurunan fungsi klinis (berpikir, gerakan atau perilaku) selama masa penelitian, dibandingkan dengan kelompok kontrol yang hampir sama.

Namun, dibandingkan dengan kelompok kontrol, perubahan halus terdeteksi pada pemindaian otak dan biomarker cairan tulang belakang pada mereka yang memiliki ekspansi gen penyakit Huntington. Hal ini menunjukkan bahwa proses neurodegeneratif dimulai jauh sebelum gejala terlihat jelas dan sebelum diagnosis motorik klinis.

Secara khusus, para peneliti mengidentifikasi peningkatan kadar rantai cahaya neurofilamen (NfL), suatu protein yang dilepaskan ke dalam cairan tulang belakang ketika neuron terluka, dan penurunan kadar proenkephalin (PENK), penanda neuropeptida dari keadaan neuron sehat yang dapat mencerminkan perubahan pada otak. respons terhadap degenerasi saraf.

Penulis utama, Profesor Sarah Tabrizi (Pusat Penelitian Penyakit UCL Huntington, Institut Neurologi UCL Queen Square, dan Institut Penelitian Demensia Inggris di UCL), mengatakan: “Penelitian kami mendasari pentingnya perluasan pengulangan CAG somatik yang mendorong perubahan neuropatologis paling awal pada penyakit ini. pada manusia yang hidup dengan perluasan gen penyakit Huntington. Saya ingin mengucapkan terima kasih kepada para peserta dalam penelitian dewasa muda kami atas dedikasi dan komitmen mereka selama lima tahun terakhir. Kami berharap uji klinis yang bertujuan mencegah penyakit Huntington akan menjadi sebuah solusi. kenyataan dalam beberapa tahun ke depan.”

Temuan ini menunjukkan bahwa terdapat jendela pengobatan, yang berpotensi berpuluh-puluh tahun sebelum gejala muncul, di mana mereka yang berisiko terkena penyakit Huntington dapat berfungsi secara normal meskipun telah terdeteksi adanya degenerasi saraf dini yang tidak kentara. Mengidentifikasi penanda awal penyakit ini sangat penting untuk uji klinis di masa depan guna menentukan apakah suatu pengobatan mempunyai efek.

Rekan penulis pertama studi ini, Dr Rachael Scahill (Pusat Penelitian Penyakit UCL Huntington dan Institut Neurologi UCL Queen Square) mengatakan: “Kelompok unik individu dengan peserta ekspansi dan kontrol gen penyakit Huntington ini memberi kita wawasan yang belum pernah terjadi sebelumnya mengenai penyakit yang sangat serius. proses penyakit paling awal sebelum munculnya gejala klinis, yang mempunyai implikasi tidak hanya pada penyakit Huntington tetapi juga pada kondisi neurodegeneratif lainnya seperti penyakit Alzheimer.”

Penelitian ini adalah yang pertama untuk membangun hubungan langsung antara ekspansi berulang CAG somatik, yang diukur dalam darah, dan perubahan otak dini pada manusia, beberapa dekade sebelum diagnosis motorik klinis pada penyakit Huntington.

Meskipun perluasan CAG somatik telah diketahui mempercepat degenerasi saraf, penelitian ini menunjukkan bagaimana hal tersebut secara aktif mendorong perubahan paling awal yang dapat dideteksi di otak, khususnya di bagian kaudatus dan putamen, yaitu wilayah yang penting bagi pergerakan dan pemikiran.

Dengan menunjukkan bahwa perubahan ekspansi CAG somatik yang diukur dalam darah memprediksi perubahan volume otak dan penanda degenerasi saraf lainnya, temuan ini memberikan bukti penting untuk mendukung hipotesis bahwa ekspansi CAG somatik adalah pendorong utama degenerasi saraf.

Dengan pengobatan yang ditujukan untuk menekan perluasan pengulangan CAG somatik yang saat ini sedang dikembangkan, penelitian ini memvalidasi proses mekanistik ini sebagai target terapi yang menjanjikan dan mewakili kemajuan penting menuju uji coba pencegahan penyakit Huntington di masa depan.

Salah satu penulis pertama studi ini, Dr Mena Farag (Pusat Penelitian Penyakit UCL Huntington dan Institut Neurologi UCL Queen Square) menambahkan: “Temuan ini sangat tepat pada waktunya seiring dengan perluasan lanskap terapi penyakit Huntington dan kemajuan menuju uji klinis preventif.”

Penelitian ini juga didukung oleh staf dan fasilitas dari Fasilitas Penelitian Klinis NIHR UCLH serta dukungan dari Pusat Penelitian Biomedis NIHR UCLH.”

Profesor Sarah Tabrizi akan membahas penelitian ini dan implikasinya bersama Jenna Heilman dari HD Youth Organization (HDYO) dalam film 'Breaking Down Barriers' yang dirilis pada Selasa 21 Januari 2025.