Penggunaan kecerdasan buatan generatif dalam desain protein akan merevolusi pengembangan obat baru. EPFL berambisi membentuk konsorsium untuk mengeksplorasi lebih lanjut jalur ini.
Semua makhluk hidup terbuat dari protein. Mereka memainkan peran penting dalam struktur sel, nutrisi dan kesehatan, serta dalam interaksi obat-tubuh.
Kemajuan terkini dalam desain protein akan mengantarkan era baru penelitian obat. Yang terdepan dalam revolusi ini adalah kecerdasan buatan generatif (GenAI), yang mampu merancang jenis protein yang benar-benar baru. Metode pencitraan baru seperti kristalografi sinar-X dan mikroskop elektron kriogenik juga memainkan peran penting karena memungkinkan para ilmuwan mengamati komposisi protein dunia nyata dengan presisi yang belum pernah terjadi sebelumnya. Menggabungkan teknologi-teknologi baru ini dapat membuka jalan menuju proses-proses baru, memungkinkan para peneliti untuk mengembangkan – antara lain – obat-obatan biologis yang inovatif, yang sering disebut dengan obat biologis.
Tampilan biomolekul dari dekat
Pemahaman kita saat ini tentang bagaimana protein dan sel berinteraksi didasarkan pada data empiris yang dikumpulkan melalui penelitian biomedis selama bertahun-tahun. Sebagai contoh saja, kita tahu betul peran insulin dalam metabolisme glukosa. Namun interaksi protein-sel lainnya yang tak terhitung jumlahnya masih menjadi misteri – begitu pula alasan dan mekanisme di balik kegagalan fungsi protein yang menyebabkan penyakit.
Munculnya metode dan teknologi baru memperluas pengetahuan ilmiah dengan kecepatan yang eksponensial. Mikroskop elektron kriogenik – metode yang dipraktikkan dan dikembangkan di Pusat Pencitraan EPFL-UNIL Dubochet – memungkinkan para peneliti untuk mengamati, secara in vitrobagaimana protein lonjakan pada varian SARS-CoV-2 Omicron berinteraksi dengan reseptor di permukaan sel manusia, memberikan wawasan tentang penyebaran cepat virus di dalam tubuh dan kekebalannya terhadap vaksin yang dikembangkan untuk varian sebelumnya.
Spike Dikenal sebagai ujung tombak yang memungkinkan virus SARS-CoV-2 menembus sel manusia, protein lonjakan menjadi terkenal selama pandemi. Protein lonjakan tersebut berikatan dengan protein ACE2 pada membran sel tertentu (termasuk yang ada di sistem pernapasan kita), membuka pintu bagi virus untuk masuk. Ini terdiri dari tiga rantai identik yang menonjol dari selubung virus. Protein lonjakan adalah glikoprotein – yaitu, dilapisi dengan gula yang berasal dari manusia. Jika lapisan gulanya cukup tebal, ia akan bertindak sebagai “jubah tak kasat mata” yang membuat virus tidak terdeteksi oleh sistem kekebalan tubuh kita.
Protein lonjakan adalah target utama sistem kekebalan tubuh kita saat melawan infeksi – dan vaksin adalah sekutu yang kuat dalam perjuangan ini. Para ilmuwan menggunakan berbagai metode untuk mengembangkan vaksin SARS-CoV-2. Salah satunya melibatkan sintesis dan pemurnian protein lonjakan virus, yang kemudian disimpan pada nanopartikel dan diberikan melalui suntikan subkutan. Vaksin ini mendorong sistem kekebalan penerima untuk memproduksi antibodi, karena protein lonjakan dikenali sebagai zat asing. Dalam kasus vaksin mRNA, yang diberikan bukanlah replika protein lonjakan, melainkan “cetak biru” protein dalam bentuk mRNA. Hal ini memungkinkan sel-sel penerima untuk mensintesis protein lonjakan, yang dengannya sistem kekebalan tubuh mengembangkan antibodi spesifik.
Menerapkan pembelajaran mendalam dalam kehidupan
Kemajuan pesat juga terjadi di bidang lain: penerapan pembelajaran mesin pada ilmu kehidupan. Pemenang Hadiah Nobel Kimia tahun 2024 adalah David Baker, pelopor biologi komputasi asal Amerika, bersama Demis Hassabis – penerima penghargaan EPFL Doctor Honoris Causa – dan John M. Jumper, yang bersama-sama mengembangkan AlphaFold, model AI benchmark yang memenangkan banyak penghargaan untuk memprediksi struktur molekul.
Merancang biomolekul baru
EPFL juga sangat aktif dalam desain protein. Selama lebih dari lima tahun, Laboratorium Desain Protein & Imunoengineering Sekolah, yang dipimpin oleh Bruno Correia, telah menggunakan pembelajaran mesin untuk memprediksi potensi interaktif antara protein dan reseptornya. “Penggunaan pembelajaran mendalam dalam rekayasa biologi membuka peluang baru yang menarik,” kata Correia.
Meskipun karya terobosan ini memperluas pemahaman kita tentang fungsi organisme hidup, hal ini juga menandai titik awal bagi revolusi baru dalam penelitian obat-obatan. Karena ketika program GenAI seperti ChatGPT dilatih berdasarkan protein dan data interaksi molekuler yang dihasilkan oleh peneliti dan model seperti AlphaFold, program tersebut dapat merancang dan memodelkan jenis molekul yang benar-benar baru, dalam bentuk yang tak terhitung jumlahnya, dan mensimulasikan interaksinya dengan sel. Dan program tersebut dapat melakukan miliaran kalkulasi per detik hingga mereka menemukan molekul yang memiliki relevansi teoritis untuk pengembangan obat. “Pendekatan baru ini akan menjadi perubahan paradigma di seluruh bidang bioteknologi,” tambah Correia.
Pendekatan baru ini akan menjadi perubahan paradigma di seluruh bidang bioteknologi.
Bruno Correia
Mulai dari perencanaan hingga kenyataan
Namun demikian, ada berbagai cara untuk memproduksi protein yang sudah ada atau yang sampai sekarang tidak diketahui sesuai permintaan. Hal itulah yang dilakukan Florence Pojer dan kelompok penelitiannya di Fasilitas Inti Produksi dan Struktur Protein (PTPSP) EPFL, di mana botol berisi cairan berwarna kemerahan dikocok dalam lemari kaca selama berjam-jam. “Misalnya, botol-botol ini berisi sel ginjal embrio manusia (HEK), yang telah diabadikan dan dikultur selama beberapa dekade,” kata Pojer. “Kami menggunakannya untuk membuat protein seperti antibodi, setelah terlebih dahulu mentransfeksi sel dengan plasmid yang mengandung urutan yang diinginkan.”
Para ilmuwan di PTPSP juga menciptakan jenis campuran seluler dan bakteri lainnya, tergantung pada hasil yang ingin mereka capai. Solusi akhir kemudian dimurnikan untuk mengisolasi protein target. “Secara teori, dimungkinkan untuk menghasilkan protein apa pun dari rangkaian genetiknya,” tambahnya. “Tetapi saat ini, hanya sebagian kecil dari protein yang dirancang dalam silikonoleh komputer, sebenarnya dapat dibuat dan difungsikan di dunia nyata. Ide di balik pendekatan bioteknologi baru adalah untuk memperluas jangkauan produksi kita di masa depan.”
Sebagian besar teknologi inovatif ini diterapkan atau dikembangkan di EPFL – tidak hanya oleh Correia dan kelompok penelitiannya, namun juga di laboratorium yang dipimpin oleh Sebastian Maerkl, di mana para peneliti tidak berfokus pada proses biologis dalam sel hidup melainkan pada proses biologis. secara in vitro penelitian, menggunakan 30 atau lebih enzim yang sebenarnya dibutuhkan untuk produksi protein. Sementara itu, kelompok penelitian Matteo Dal Peraro menggunakan observasi, pemodelan dan simulasi untuk mempelajari sistem makromolekul besar dan kemampuan aksinya, yang ditentukan oleh struktur dan komposisinya.
Sebuah konsorsium besar sedang dibuat
Berbagai proyek penelitian pelengkap sedang dilakukan di sekolah-sekolah dan universitas-universitas di seluruh Swiss. Di EPFL, Correia dan Beat Fierz sedang membangun konsorsium dengan tujuan untuk mengantarkan era baru penelitian obat – yang didukung oleh pembelajaran mesin. Menggabungkan hal ini dalam satu atap tidak hanya akan memperkuat posisi negara tersebut sebagai pusat keunggulan dalam bidang ini, namun juga mendorong munculnya protein baru yang efektif untuk aplikasi klinis. Idenya adalah untuk mempromosikan pengembangan teknologi desain molekul yang didukung AI, mengeksplorasi jenis interaksi obat-sel baru, membuat database baru untuk lebih meningkatkan kinerja perangkat lunak desain, dan mempersiapkan ilmuwan awal karir untuk memanfaatkan peluang penelitian dan transfer teknologi baru. . Ini adalah upaya ambisius yang pasti akan memikat para ilmuwan untuk generasi mendatang.
AlphaFold, yang dimiliki oleh Google DeepMind, adalah model AI yang menggunakan urutan asam amino suatu protein untuk memprediksi cara lipatannya – sebuah faktor struktural yang menentukan fungsi dan kemampuannya untuk berinteraksi dengan lingkungannya. AlphaFold 3, versi terbaru, yang dirilis pada Mei 2024, bahkan dapat memodelkan struktur dan interaksi untaian DNA dan RNA, memungkinkan peneliti mengidentifikasi mekanisme seluler yang memainkan peran kunci dalam pengembangan obat baru. Ini dirilis sebagai model sumber terbuka, memungkinkan para ilmuwan di seluruh dunia menggunakannya untuk mengembangkan senyawa terapeutik baru.
